Sam, 23 ans, est le cadet des Winchester. Sa mère a été tué au-dessus de son berceau le jour de ses 6 mois (date importante!). Il a très peu de souvenirs d'elle, et donc se sent moins concerné par la chasse aux démons qui rythme le quotidien de son père et de Dean.
Après le lycée, il décide d'aller à l'université, et il coupe le contact avec sa famille. Pendant 2 ans il vivra une vie "normale" avec ses amis et sa petite amie Jessica. Mais Dean revient le chercher car leur père a disparu, et après le meurtre de Jessica il repart sur les routes avec Dean avec pour seul objectif de venger la mort de sa petite amie.
Sam est très différent de son frère. Il n'aime pas la vie de chasseur de démons, ni mentir à tout le monde (même s'il est très convainquant quand il le fait), et n'est pas à l'aise lorsqu'il s'agit de faire quelque chose d'illégal. Il respecte beaucoup plus la loi et la police que Dean (d'ailleurs il était à la fac de droit). La mort de Jess l'a beaucoup marqué, et on sent qu'il n'a pas envie d'aller vraiment de l'avant et de faire d'autres rencontres (lorsque Dean et lui traînent dans les bars, le grand frère drague les filles alors qu'il fait des recherches sur l'esprit du moment à vaincre!). Ses relations avec son père sont aussi loin d'être parfaites, car ce dernier n'était pas d'accord pour qu'il aille à l'université. Et de plus, s'il veut retrouver son père, c'est uniquement pour trouver le meurtrier de Jessica.
Il va pourtant retrouver ses habitudes de chasseurs de fantômes au fur et à mesure des épisodes et ses divergences d'opinions avec sa familles promettent des moments de tension... et de bonheur.